Gyógyszerelés elemzésTájékoztatóÉszrevételek

Cikk adatlapVissza

FLUDARA 10MG FILMTABLETTA 15X

Forgalombahozatali engedély jogosultja:
Genzyme Europe B.V.
Hatástani csoport:
L01BB Purin analógok
Törzskönyvi szám:
OGYI-T-08272/01
Hatóanyagok:
Fludarabinium phosphoricum
Hatáserősség:
++ (kétkeresztes), igen erős hatású (++)
Fogy. ár:
113400 Ft
Kiadhatóság:
SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények.
Eü. rendeletre felírhatja:
Haematológia
Kiadhatóság jogcíme:
JogcímTámogatás (Ft)Térítési díj (Ft)
Általános0,00113400,00
Közgyógy113400,000,00
Honvéd113400,000,00
Eü kiemelt113100,00300,00
Üzemi baleset113400,000,00
Közgyógy eü.kiemelt113400,000,00
Teljes0,00113400,00
Egyedi engedélyes0,00113400,00
Tárolás:
30 °c alatt
Főbb veszélyeztetett
csoportok:
Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt
Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt
Vesebetegség esetén alkalmazása ellenjavallt
Gyerekeknek nem adható
Alkalmazási elôirat

Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
* Felnőttek
A fludarabin-foszfát ajánlott dózisa: 40 mg / m2 testfelület naponta szájon át bevéve, 5 egymást követő napon keresztül. A kúra 28 naponként ismételhető. Ez a fludarabin-foszfát ajánlott intravénás dózisának körülbelül 1,6-szerese (25 mg/m2 testfelület per nap).

Az alábbi táblázat iránymutatást ad a szájon át beadott Fludara tabletták számának meghatározásához:

Testfelület (BSA) [m2]
A testfelület alapján számított
napi dózis (egész számra
kerekítve) [mg/nap]
A tabletták napi száma (teljes napi dózis)
0,75-0,88
30-35
3 (30 mg)
0,89-1,13
36-45
4 (40 mg)
1,14-1,38
46-55
5 (50 mg)
1,39-1,63
56-65
6 (60 mg)
1,64-1,88
66-75
7 (70 mg)
1,89-2,13
76-85
8 (80 mg)
2,14-2,38
86-95
9 (90 mg)
2,39-2,50
96-100
10 (100 mg)

A terápia időtartama a kezelés sikerétől és a gyógyszer tolerálhatóságától függ. A Fludara tablettával végzett kezelést célszerű az optimális klinikai válaszig (teljes vagy részleges remisszió) folytatni (ehhez általában 6 kezelési ciklus szükséges), majd a gyógyszer használatát fel kell függeszteni.
Az első kezelési ciklusban (a Fludarával végzett kezelés kezdete) a dózis megváltoztatása nem ajánlott (kivéve vesekárosodásban szenvedő betegeknél - lásd: "Vesekárosodás").
A fludarabin-kezelés alatt álló betegeknél a hatást és a toxicitást gondosan ellenőrizni kell.
Az egyedi dózist gondosan be kell állítani, a megfigyelt hematológiai toxicitás alapján.
Ha egy következő ciklus megkezdésekor a sejtszámok túl alacsonyak az ajánlott dózis beadásához és van bizonyíték a kezeléshez kapcsolódó mieloszuppresszióra, a tervezett kezelési ciklust el kell halasztani, amíg a granulocitaszám 1,0×109/1, és a vérlemezkeszám 100×109/1 fölé kerül. A kezelést maximum két héttel szabad elhalasztani. Ha a két hetes halasztás után a granulocita- és vérlemezke-szám nem javul, a dózist az alábbi táblázatban ajánlott dózis-szabályozásnak megfelelően kell megváltoztatni.

Granulociták és/vagy vérlemezkék [109/1]
Fludarabin-foszfát dózis
0,5-1,0
50-100
30 mg/m2 /nap
<0,5
<50
20 mg/m2/nap

A dózist nem kell csökkenteni, ha a trombocitopénia a betegséghez kapcsolódik.
Ha egy beteg nem reagál a kezelésre két ciklus után, és nem mutat hematológiai toxicitást, vagy ez csak nagyon csekély, akkor meg lehet fontolni a fludarabin-foszfát dózis óvatos emelését a következő kezelési ciklusokban.
Speciális betegpopulációk

Vesekárosodás
Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagmódosítás szükséges. Ha a kreatinin-clearance értéke 30 - 70 ml/min között van, az alkalmazott adagot - legfeljebb a szükséges adag 50%-ára - kell csökkenteni és szoros hematológiai monitorozás szükséges a toxicitás vizsgálatára (ld. még 4.4. pont). Abban az esetben, ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min, a beteg Fludara-kezelése ellenjavallt (ld. még 4.3. pont).

Májkárosodás
Nincsenek adatok a Fludara használatáról májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ebben a csoportban a Fludarát óvatosan kell alkalmazni.

Gyermekek
A Fludara filmtabletta alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében még nem vizsgálták. Ezért a Fludara alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott.
Időskorú betegek
Mivel a Fludara időskorú (>75 év) betegekben való alkalmazásáról csak korlátozott információ áll rendelkezésre, ezért a Fludara beadásánál óvatosan kell eljárni.
A 65 éves és 65 évnél idősebb betegeknél mérni kell a kreatinin clearance-t (lásd: " Vesekárosodás"; és 4.4 pont).

Alkalmazás
A Fludara 10 mg filmtablettát kizárólag a daganatok kemoterápiájában jártas szakorvos írhatja fel.
A tablettákat éhgyomorra vagy étkezéskor is be lehet venni. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. Tilos azokat szétrágni vagy összetörni!




Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A Fludara alkalmazása során nyert tapasztalatok alapján a leggyakoribb mellékhatások: a mieloszuppresszió (neutropénia, trombocitopénia és anémia), fertőzés (beleértve a tüdőgyulladást is), köhögés, láz, fáradtság, gyengeség, hányinger, hányás és hasmenés. Egyéb, gyakran előforduló mellékhatások: hidegrázás, ödéma, rossz közérzet, perifériás neuropátia, látászavarok, anorexia, mucositis, stomatitis és bőrkiütés. Fludarával kezelt betegek esetében gyakoriak a súlyos opportunista infectiok.
A súlyos mellékhatások következtében fellépő haláleseteket is leírtak.

Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenként (MedDRA SOCs) mutatja a mellékhatásokat. Gyakoriságuk klinikai vizsgálati adatok alapján van megadva, tekintet nélkül arra, összefügghetnek-e a Fludara-kezeléssel. A ritka mellékhatásokat leginkább a posztmarketing időszakban észlelték.

Szervrendszer MedDRA
Nagyon gyakori
?1/10
Gyakori
?1/100 és <1/10
Nem gyakori
?1/1000 és
<1/100
Ritka
?1/10 000 és
<1/1000
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Fertőzések/ Opportunista fertőzések (úgymint latens vírusos reaktiváció, pl. Herpes Zoster vírus, Epstein- Barr vírus, Progresszív multifokális leukoencephalopathia ). Tüdőgyulladás


Limfoproliferatív rendellenességek (EBV-fertőzéshez társuló)

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Mielodiszpláziás szindróma és akut mieloid leukémia (korábbi, egyidejű vagy későbbi, alkiláló szerekkel, topoizomeráz inhibitorokkal végzett kezeléssel vagy sugárkezeléssel összefüggő)



Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropénia, Anémia, Trombocitopénia
Mielo-szuppresszió



Immunrendszeri betegségek és tünetek


Autoimmun reakciók (beleértve Autoimmun hemolitikus anémiát, Trombocitopéniás purpura, Evan's- szindróma, Szerzett hemofília, Pemphigus)


Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Anorexia
Tumor-lízis szindróma (beleértve Veseelégtelenség, Metabolikus acidózis, Hematuria,
Urát krysztalluria, Hiperurikémia,
Hiperkalémia,
Hiper-foszfatémia, Hipokalcémia)


Idegrendszeri betegségek és tünetek

Perifériás neuropátia
Konfúzió
Agitáció
Görcsrohamok
Kóma
Cerebrális vérzés
Szembetegségek és szemészeti tünetek

Látászavarok

Optikus neuritis, Optikus neuropátia, Vakság

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek



Szívelégtelenség
Aritmia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés

Pulmonalis toxicitás (beleértve Dyspnoe, Pulmonalis fíbrózis, Pneumonitis)

Pulmonális vérzés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hányinger, Hányás,
Hasmenés
Stomatitis
Gastrointestinalis vérzés,
Kóros pancreas-enzimértékek


Máj- és epebetegségek, illetve tünetek


Kóros máj-enzimértékek


A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés

Bőrdaganat
Stevens-Johnsons szindróma Toxikus epidermals nekrolízis (Lyell- szindróma)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek




Haemorrha-giás cystitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz,
Fáradtság,
Gyengeség
Hidegrázás, Rossz közérzet,
Ödéma,
Mucositis




Egyes mellékhatások leírására a legmegfelelőbb MedDRA fogalom került alkalmazásra a MedDRA 12.0 szerint. A szinonimák vagy társult betegségek nincsenek felsorolva, de ezeket is figyelembe kell venni.
A nem kívánt hatásokat, mellékhatásokat mindegyik gyakorisági csoportban csökkenő súlyossági sorrendben soroltuk fel.




Figyelemeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mieloszuppresszió
A Fludarával kezelt betegek esetében súlyos csontvelőkárosodásról - különösen anémia, trombocitopénia és neutropénia - számoltak be. Szolid tumoros betegek intravénás fázis I. vizsgálata során a granulocitaszám általában a 13. napra (a 3-25. nap között), a trombocitaszám általában a 16. napra (a 2-32. nap között) érte el a mélypontot, A legtöbb beteg alapvetően - vagy a fennálló betegsége következtében, vagy a nála már korábban alkalmazott mieloszuppresszív terápia következtében - hematológiai károsodásban szenvedett.
Kumulálódó mieloszuppresszió szintén kialakulhat. Bár a kemoterápia által előidézett mieloszuppresszió általában reverzíbilis, a fludarabin-foszfát alkalmazása szoros hematológiai monitorozást igényel.
A fludarabin-foszfát hatásos daganatellenes szer, azonban potenciálisan jelentős toxikus mellékhatásokat okozhat. A terápiában részesülő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy a hematológiai- és nem-hematológiai toxicitás tünetei idejében felismerhetőek legyenek. Ahhoz, hogy az anémia, neutropénia és trombocitopénia kialakulását időben észlelni lehessen, a perifériás vérképet rendszeresen kontrollálni kell.
Felnőtteknél számos esetben számoltak be mindhárom sejtvonal hipopláziájáról vagy apláziájáról a csontvelőben, amely pancitopéniát és néha halált eredményezett. A jelentett esetekben a klinikailag jelentős citopénia időtartama a kb. 2 hónap - 1 év közötti időszak. Ezek az epizódok a korábban már kezelt és a nem kezelt betegeknél is jelentkeztek.
Ugyanúgy, mint egyéb citotoxikumok esetében, óvatosan kell eljárni a fludarabin-foszfáttal, ha a későbbiekben hematopoietikus őssejt mintavétel jön szóba.

Autoimmun folyamatok
Életveszélyes és egyes esetekben fatális kimenetelű autoimmun folyamatokról (lásd 4.8 pont) számoltak be Fludara-kezelés idején vagy azt követően, függetlenül attól, hogy a kórtörténetben szerepelt-e bármilyen megelőző autoimmun folyamat vagy Coombs-teszt pozitivitás. Ha ezen betegek esetében a Fludara-kezelést ismételten folytatták, a hemolízis a betegek többségében újra jelentkezett. A Fludarával kezelt betegek szoros ellenőrzése szükséges hemolízis jeleinek irányában.
A Fludara kezelés megszakítása javasolt hemolízis esetében. Vérátömlesztés (besugárzott, lásd az alábbiakban) és adrenokortikoid készítmények a leggyakoribb kezelések az autoimmun hemolitikus anémia esetében.

Neurotoxicitás
A krónikus Fludara-terápia központi idegrendszerre gyakorolt hatása nem tisztázott. Mindazonáltal a betegek - néhány vizsgálatban - viszonylag hosszú ideig (26 terápiás cikluson át) tolerálták az ajánlott dózist.
A Fludarával kezelt betegeket tehát gondosan obszerválni kell a központi idegrendszeri szövődmények lehetősége miatt.
Akut leukémiás betegeken történt nagy adagú alkalmazáskor az intravénás Fludara súlyos idegrendszeri komplikációkat - pl. vakságot, kómát és halált - okozott. A tünetek az utolsó adagot követő 21-60. napon jelentek meg. A központi idegrendszeri toxicitás 36%-os gyakoriságú volt azon betegek esetében, akik a CLL terápiájára ajánlott intravénás dózisnak majdnem a négyszeresét kapták (96 mg/m2/nap 5-7 napon keresztül). Azon betegek esetében, akik a CLL terápiájára elfogadott adagolási tartományban kapták a kezelést, súlyos központi idegrendszeri szövődményről (mint pl. kóma, görcsök és agitáció) csak ritkán, vagy (mint pl. zavartság) csak rendkívüli esetben számoltak be (lásd 4.8 pont).
A posztmarketing tapasztalatok alapján neurotoxicitásról korábban vagy később számoltak be, mint a klinikai vizsgálatokban.

Tumor-lízis szindróma
Nagy kiterjedésű tumorban szenvedők esetében tumor-lízis szindróma léphet fel a Fludara-kezelés alatt. A gyógyszer már a kezelés első hetében kiválthatja ezt a hatást, ezért a szövődmény kialakulása szempontjából veszélyeztetett betegek esetében meg kell tenni a kellő óvintézkedéseket, és ezeknél a betegeknél kórházi kezelés javasolható a kezelés első ciklusában.

Transzfúziót követő graft-versus-host betegség
Fludarával kezelt betegeken transzfúziót követő graft-versus-host betegség kialakulásáról (immunkompetens limfociták okozzák) számoltak be. A kórkép akkor jelentkezett, ha a vérátömlesztéshez olyan vért használtak fel, amely előzetesen nem volt sugárkezelve. E betegség gyakorta fatális kimenetelű következménnyel járt. Ezért a transzfúziót követő graft-versus-host betegség kockázatának minimalizálása érdekében a Fludarával kezelt betegek, illetve azok, akiknek kórelőzményében Fludara-kezelés szerepel, kizárólag besugárzott vérkészítményt kapjanak, ha transzfúzióra szorulnak.

A bőr daganatos elváltozásai
Korábban meglévő daganatos bőrelváltozások rosszabbodása vagy kiújulása, illetve új, kezdődő bőrdaganatos megbetegedés ritkán előforduló eseteiről számoltak be Fludara-kezelés idején, vagy azt követően.

Leromlott egészségi állapot
Leromlott egészségi állapotú betegeknek a Fludarát kizárólag óvatosan, a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelésével lehet alkalmazni. Ez különösen vonatkozik azokra a betegekre, akiknek csontvelő funkciója súlyosan károsodott (trombocitopénia, anémia, és/vagy granulocitopénia), immunhiányos állapotban szenvednek, vagy opportunista infekció szerepel a kórtörténetükben.

Vesekárosodás
A 2F-ara-A (a fő plazma-metabolit) teljestest-clearance-értéke függ a kreatinin-clearance értéktől, mivel a renalis exkréció döntő szerepet játszik a vegyület kiválasztódásában. A beszűkült vesefunkciójú betegek megnövekedett gyógyszerterhelésnek vannak kitéve (ld. 2F-ara-A AUC-jét). Beszűkült vesefunkciójú (kreatinin-clearance < 70 ml/min) betegek kezeléséről csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre.
Vesekárosodás fennállása esetében a Fludara óvatosan alkalmazható. Ha a kreatinin-clearance értéke 30 - 70 ml/min között van, az alkalmazott adagot - legalább a szükséges adag 50%-ára - kell csökkenteni és szoros hematológiai monitorozás szükséges a toxicitás vizsgálatára (lásd 4.2 fejezet). Abban az esetben, ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min, a beteg Fludara-kezelése ellenjavallt.

Időskorú betegek
Mivel időskorú betegek (> 75 év) esetén csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre, a Fludara alkalmazásával kapcsolatban, ezért ebben a betegcsoportban fokozott figyelem és óvatosság szükséges a kezelés során.

A 65 éves vagy idősebb betegek esetén a kezelés előtt ellenőrizni kell a kreatinin-clearance értékét, lásd a "Vesekárosodás" című részt és a 4.2. pontot.

Terhesség

A Fludara nem alkalmazható terhesség alatt, hacsak nem feltétlenül szükséges (pl. életet veszélyeztető helyzet, nincs alternatív, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni). Magzatkárosító hatása lehet (lásd 4.6 és 5.3. pontok). A gyógyszert rendelő orvos kizárólag akkor mérlegelheti a használatát, ha a potenciális előnyök igazolják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.
A Fludara kezelés alatt a nőknek el kell kerülniük a teherbe esést.
A fogamzóképes korban levő nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt hatás kockázatáról
Fogamzásgátlás
A fogamzóképes korban levő nőknek és férfiaknak a kezelés alatt és a terápiát követő 6 hónap során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd a 4.6 pontot).
Védőoltások
Élő vakcinával történő védőoltást a Fludara-kezelés során és azt követően is kerülni kell.
Induló Fludara-kezelés után az új terápia lehetőségei
A Fludarával végzett induló kezelés után a Fludarára nem reagáló betegek klórambucilra való átállítását kerülni kell, mivel a legtöbb, Fludarára rezisztens beteg rezisztenciát mutat klórambucillal szemben is.

Intravénás Fludararára történő átállás:
A jelentett hányinger/hányás gyakorisága nagyobb a per os, mint az intravénás gyógyszerforma esetében. Ha ez folyamatos klinikai problémát jelent, akkor ajánlott áttérni az intravénás gyógyszerformára.

Segédanyagok:

Egy Fludara 10 mg filmtabletta 74,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glukóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.


4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Fludara csökkentheti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket; pl. fáradtságot, gyengeséget és látászavarokat, zavartságot, izgatottságot és görcsrohamokat figyeltek meg.


4.9 Túladagolás

Nagy dózisú intravénás Fludara-terápiát követően irreverzibilis központi idegrendszeri károsodás fordult elő ( az alkalmazást követően, késleltetten jelentkezik: vakság, kóma, halál). A nagy dózisok következtében súlyos trombocitopénia és neutropénia is kialakulhat a mieloszuppresszió következményeként. Specifikus antidotum nem ismert, a Fludara túladagolás kezelése a gyógyszer használatának azonnali felfüggesztésére és a beteg tüneti ellátására szorítkozik.





Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Klinikai vizsgálatok során intravénás Fludara pentosztatinnal (deoxikoformicin) kombinációban CLL kezelés céljából történő alkalmazásakor igen gyakran észleltek elfogadhatatlanul magas incidenciájú fatális kimenetelű pulmonalis toxicitást. Ezért a Fludara pentosztatinnal kombinációban történő alkalmazása nem javallt.

Dipiridamol és egyéb adenozin-felvétel gátlók csökkenthetik a Fludara terápiás hatékonyságát.

A klinikai vizsgálatok és az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a Fludara citarabinnal való kombinációban való használata során az Ara-CTP (a citarabin aktív metabolitja) intracelluláris csúcskoncentrációja és intracelluláris expozíciója megnő a leukémiás sejtekben. Az Ara-C plazmakoncentrációja és az Ara-CTP eliminációs sebessége nem változik.
Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tabletta farmakokinetikai paramétereit nem befolyásolta jelentősen, ha a beteg a gyógyszert étkezéssel egyidejűleg vette be (lásd 5.2. pont).




Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJBONSÁGOK

5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, purin analógok; ATC köd: L01B B05
Hatóanyaga a fludarabin-foszfát, a vidarabin nevű antivirális szer (9-9-D-arabino-furanoziladenin, ara-A) fluorozott nukleotid-analógja. A fludarabin-foszfát viszonylag rezisztens az adenozin-deamináz enzim okozta deaminációval szemben.
A beadást követően a fludarabin-foszfát gyorsan defoszforilálódik 2F-ara-A formába. Celluláris abszorpció után a deoxicitidin-kináz enzim aktív metabolittá, 2F-ara-ATP-vé foszforilálja. Erről a metabolitról kimutatták, hogy gátolja a ribonukleotid-reduktázt, a DNS-polimeráz ?/?-t és az ?-t, a DNS-primázt, és DNS-ligázt, ezzel gátolja a DNS szintézist. Emellett az RNS-polimeráz II részleges gátlását is okozza, és így a fehérjeszintézist is csökkenti.
Bár a 2F-ara-ATP hatásmechanizmusának némely aspektusa még nem tisztázott, feltételezhető, hogy a DNS-re, RNS-re és a protein-szintézisre gyakorolt hatásai együttesen járulnak hozzá a sejtnövekedés gátlásához, mindezek közül azonban a DNS-szintézist gátló hatását tartják a legfontosabbnak. Mindemellett az in vitro kísérletek azt mutatták, hogy a CLL-limfocitákban a 2F-ara-A hatására a DNS nagymértékben fragmentálódik és e sejtek az apoptózis jeleit mutatják.
Egy fázis III vizsgálat során összevetették az előzetesen nem kezelt B sejtes krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek Fludara, illetve klorambucil (40 mg/m2 4 hetente) kezelésének eredményeit, 195 illetve 199 betegen. A vizsgálat kimenete a következő volt: a Fludarával végzett első vonalbeli terápia során statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt az összesített klinikai válaszarány, valamint a teljes remissziók aránya a klorambucilhoz képest (61,1 % versus 37,6 % , illetve 14,9 % versus 3,4 %). A klinikai válasz időtartama a Fludara csoportban szintén statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt ( 17 versus 13,2 hónap). A két betegcsoport médián túlélése a következő volt: 56,1 hónap a Fludara csoportban és 55,1 hónap a klorambucil csoportban. A performance státusz szintén nem mutatott szignifikáns különbséget. A kezelés toxicitásával kapcsolatos adatok szintén összevethetők voltak a Fludarával kezelt (89,7 %) és a klorambucillal kezelt (89,9 %) betegeknél. Bár a hematológiai toxicitás teljes incidenciájában nem volt szignifikáns eltérés a két betegcsoport között, a Fludarával kezelt csoportban szignifikánsan több betegnél fordult elő fehérvérsejt- (p = 0,0054) és limfocita- toxicitás ( p=0,0240), mint a klorambucillal kezelt csoportban. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nausea, hányás és hasmenés fordult elő, szignifikánsan alacsonyabb volt a Fludara csoportban (p < 0,0001, p < 0,0001 és p= 0,0489 ), mint a klorambucil csoportban. Hepatotoxicitásról szintén szignifikánsan kisebb arányban számoltak be a Fludarával kezelt betegeknél, mint a klorambucillal kezelt csoportban.
A Fludarával végzett első vonalbeli kezelésre reagáló betegeknek jó esélyük van arra, hogy ismételten reagáljanak Fludara monoterápiára.

Egy randomizált vizsgálat, amely összehasonlította a Fludara kezelést a ciklofoszfamid + adriamicin + prednizon ( CAP) kombinációval 208 Binet B vagy C stádiumú CLL beteg esetében, az alábbi eredményt adta 103 előkezelt beteg alcsoportjában : a Fludarával mind az összesített klinikai válaszarány, mint a teljes remisszió aránya magasabb volt a CAP- pal szemben ( 45 % versus 26 % és 13 % versus 6 %). A válasz időtartama és a teljes túlélés hasonló volt a Fludara és a CAP esetében. A tervezett, 6 hónapos kezelési időtartam alatt 9 haláleset fordult elő a Fludara kezelést követően és 4 a CAP kezelést követően.
Azok a post-hoc analízisek, amelyek csak a kezelés kezdetét követő 6 hónapig terjedő adatokat használták fel, különbséget találtak a Fludara és CAP túlélési görbéi közt a CAP javára, előkezelt Binet C stádiumú betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fludarabin (2F-ara-A) farmakokinetikája a plazmában és a vizeletben
A fludarabin (2F-ara-A) farmakokinetikáját az alábbi módon tanulmányozták: a fludarabint (2F-ara-A) gyors intravénás bolus injekcióban való beadás után, valamint rövid időtatamú infúzióban és ezt követően folyamatos infúzióban történő beadás után; illetőleg a fludarabin-foszfátot (Fludara, 2F-ara-AMP) per os alkalmazás után vizsgálták.
Nem találtak egyértelmű korrelációt a 2F-ara-A farmakokinetikája és a tumoros betegek kezelésének a hatékonysága között.
A neutropénia előfordulása és a hematokrit-érték változásai azonban azt mutatták, hogy a fludarabin-foszfát citotoxicitása dózis-dependens módon csökkentette a hematopoesist.
Megoszlás és metabolizmus
A 2F-ara-AMP, a fludarabinnak (2F-ara-A) a vízoldékony 'pro-drug'-ja, amely gyorsan és teljes mértékben defoszforilálódik az emberi szervezetben 2F-ara-A nukleoziddá.
Egy másik metabolit, a 2F-ara-hipoxantin - amely kutyában a fő metabolit -, emberben csak kis mértékben volt kimutatható.

25 mg 2F-ara-AMP/m2 -t alkalmazva CLL-s betegeknek egyszeri dózisú 30 perces infúzióban, az infúzió beadását követően, a 2F-ara-A átlagos maximális koncentrációja a plazmában 3,5 - 3,7 µM értéket ért el az infúzió végén. A 2F-ara-A ötödik dózisának beadása után az átlagos maximális plazmaszint 4,4 - 4,8 µM volt, ami kisfokú akkumulációra utal. Egy 5 -napos kezelési séma során a 2F-ara-A minimális plazmaszintjei kb. 2-es faktorral emelkedtek. Több kezelési ciklus után a 2F-ara-A akkumulációja kizárható. A maximumot követő plazmaszintek 3 fázisban csökkennek: a kezdeti fázisban kb. 5 perc-, a középső fázisban 1 - 2 óra-, a terminális fázisban pedig kb. 20 óra volt a felezési idejük.
A 2F-ara-A farmakokinetikájának vizsgálatok közötti összehasonlító vizsgálata során az alábbi értékeket határozták meg: az átlagos totális plazma clearance (CL) 79 ml/min/m2 (2,2 ml/min/ttkg) értékű volt, az átlagos megoszlási térfogat (Vss) pedig 83 l/m2 (2,4 1/ttkg) értéket eredményezett. Az adatok nagy egyénenkénti eltérést mutattak. A fludarabin-foszfát intravénás és per os adagolása után a 2F-ara-A plazmaszintjei, valamint a plazmaszint - idő görbék alatti területek a dózissal lineárisan növekedtek, míg a felezési idők, a plazma cleaarance értékek, valamint a megoszlási térfogatok a dózistól függetlenül állandóak maradtak.

A fludarabin-foszfát per os dózisai után l - 2 órával a maximális 2F-ara-A plazmaszintek az intravénás alkalmazás után mérhető plazmaszint-értékeknek kb. a 20 - 30 %-át érték el. A 2F-ara-A átlagos szisztémás hasznosulása 50 - 65 % között volt egyszeri- és ismételt adagolás után is. Ez hasonló volt mind oldat formájában-, mind azonnal kioldódó filmtabletta formájában történő adagolás után is. A 2F-ara-AMP per os adagjának táplálékkal egyidejűleg történő alkalmazása után a szisztémás hasznosulása (AUC) kis mértékben (< 10%) növekedett, míg a 2F-ara-A maximális plazmaszintjei (Cmax) kis mértékben csökkentek és a Cmax -értékek valamivel később voltak mérhetőek; azonban a terminális felezési idők változatlanok maradtak.
Elimináció
A 2F-ara-A főként renalis excretioval eliminálódik. Az intravénásán beadott dózis 40 - 60 %-a a vizelettel választódik ki. A 3H-2F-ara-AMP vegyülettel végzett laboratóriumi állatkísérletekben azt tapasztalták, hogy a radioizotóppal jelölt anyagok teljes mértékben visszanyérhetőek visszanyerhetők a vizeletben.

A betegekre vonatkozó jellemzők
Beszűkült vesefunkciójú egyénekben csökkent teljes-test-clearance értékeket mértek, ami arra utal, hogy ilyen esetekben szükség van a dózis csökkentésére. In vitro kísérletekben úgy találták, hogy a 2F-ara-A nem kötődik a humán plazma-proteinekhez.
A fludarabin-foszfát cellularis farmakokinetikáia
A 2F-ara-A aktívan transzportálódik a leukémiás sejtekbe, ahol ezután monofoszfáttá, majd ezt követően di- és trifoszfáttá refoszforüálódikrefoszforilálódik. A trifoszfát 2F-ara-ATP a legfontosabb intracelluláris metabolit, és ez az egyetlen ismert cytotoxikus hatású metabolit. CLL-betegségben szenvedők leukémiás limfocitáiban a maximális 2F-ara-ATP szintek átlagosan 4 óra múlva alakultak ki és az átlagos csúcskoncentrációjuk nagy variabilitás mellett kb. 20 µM volt. A leukémiás sejtekben a 2F-ara-ATP-szintek mindig lényegesen magasabbak voltak, mint a plazmában mérhető maximális 2F-ara-A-szintek, ami arra utal, hogy a célsejtekben accumulatio történik. A leukémiás limfociták in vitro inkubációja azt mutatta, hogy lineáris összefüggés van az extracellularis 2F-ara-A expozíciója (a 2F-ara-A koncentrációja és az inkubáció időtartama) és az intracelluláris 2F-ara-ATP felszaporodása között. A 2F-ara-ATP 15-23 órás átlagos felezési idővel eliminálódott a célsejtekből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szisztémás toxicitás
Akut toxicitási vizsgálatokban fludarabin-foszfát egyszeri dózisai - a terápiás dózist két nagyságrenddel meghaladó dózisban adva - súlyos intoxicatiós tüneteket vagy halált okoztak. Amint egy citotoxikus vegyület esetében várható volt, a csontvelő, a limfoid szervek, a gastrointestinalis nyálkahártya, a vese, valamint a here károsodott. Az ajánlott terápiás dózishoz közel álló (3 - 4-szeres) adagok alkalmazása esetén a betegeken súlyos mellékhatásokat - részben még halálos kimenetelű neurotoxicitást is - észleltek (ld. 4.9. pont).
Szisztémás toxicitási vizsgálatokban a fludarabin-foszfát ismételt adagolását követően a gyorsan proliferálódó szövetekben a küszöb-dózis felett ugyancsak a várt hatásokat figyelték meg. A morfológiai manifestatiok súlyossága fokozódott a dózis-szintek- és az adagolás időtartamának növelésével. A megfigyelt változásokat rendszerint reverzibilisnek tekintették. Általában a Fludara terápiás felhasználásával nyert tapasztalatok azt mutatják, hogy emberekben is hasonló toxicologiai profillal kell számolni, azonban további mellékhatásokat - mint pl. a neurotoxicitást - is észleltek (lásd 4.8 pont).

Embriotoxicitás
Patkányokon és nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a fludarabin- foszfát teratogén és embrioletális hatású, ami csontváz-fejlődési rendellenességekben nyilvánul meg. Tekintettel arra, hogy az állatokon megfigyelt teratogén dózisok és a humán terápiás dózisok között kicsi a biztonsági küszöb, valamint egyéb antimetabolitokkal - amelyekről feltételezik, hogy zavarják a differenciálódást - kapcsolatos analógiák alapján is, a Fludaraterápiás felhasználása esetén emberekben is számolni kell a teratogén hatás releváns kockázatával (lásd 4.6 pont).

Genotoxikus potenciál, tumorigenicitás
A fludarabin-foszfát DNS-károsodást okozott a sister cromatid exchange tesztben, kromoszóma-aberrációkat indukált az in vitro citogenetikai vizsgálatokban, növelte a nucleolusok arányát az in vivo egér micronucleus-tesztben, azonban negatív hatású volt a génmutációs vizsgálatokban és a hím egereken végzett domináns letalitási-tesztekben. A szomatikus sejtekben tehát mutagénnek mutatkozott, a csírasejtekben azonban nem.
A fludarabin-foszfát DNS-szintre gyakorolt ismert aktivitása és a mutagenitási tesztek eredményei alapot adnak arra, hogy feltételezhető legyen e szerről, hogy tumorigenicus potenciállal rendelkezik. Azonban nincs semmiféle állatkísérlet arra vonatkozóan, ami közvetlenül bizonyítaná a tumorigenicitását, viszont az epidemiológiai adatok alapján egyértelműen igazolható a gyanú, hogy a Fludara-terápia során megemelkedik a másodlagos tumorok kialakulásának kockázata.

Lokális tolerancia
Állatkísérletekben a fludarabin-foszfát intravénás adagolását követően a beadás helyén semmiféle lokális irritáció nem volt észlelhető. Még a 7,5 mg fludarabin-foszfát/ml koncentrációjú vizes oldat paravénás-, intraarterialis- és intramuscularis- beadása sem okozott releváns helyi irritációt.
Állatkísérletekben mind az intravénás-, mind az intragastrikus adagolás után a gastrointestinalis tractusban megfigyelt léziók hasonlósága alátámasztotta azt a feltételezést, hogy a fludarabin-foszfát által indukált enteritis egy szisztémás hatás következménye.





Várandóság,szoptatás

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység/Fogamzásgátlás
A fogamzóképes korban levő nőket tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt hatás kockázatáról.
A fogamzóképes korban levő nőknek és férfiaknak a kezelés alatt és a terápiát követően legalább 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd a 4.4 pontot).
Terhesség
Patkány-vizsgálatokban nyert preklinikai adatok azt igazolták, hogy a fludarabin-foszfát és/vagy annak metabolitjai átjutnak a placentán. Patkányokon és nyulakon végzett intravénás embriotoxicitási vizsgálatok terápiás dózistartományban igazolták az embrionális halálozást és a teratogén potenciált (lásd 5.3. pont).
Terhes nőknél a Fludara első trimeszterben való alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott információ áll rendelkezésre.
Terhesség során nem alkalmazható Fludara-kezelés, hacsak feltétlenül nem szükséges (pl. az életet veszélyeztető helyzet, nincs alternatív, biztonságosabb kezelés a terápiás előnyök kockáztatása nélkül, a kezelést nem lehet elkerülni). Magzatkárosító hatása lehet. A gyógyszert rendelő orvos kizárólag akkor mérlegelheti a használatát, ha a potenciális előnyök igazolják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a gyógyszer vagy a metabolitja kiválasztódik az anyatejbe.
Preklinikai vizsgálatok szerint azonban a fludarabin-foszfát és metabolitjai a vérkeringésből átjutnak az anyatejbe.
Mivel súlyos mellékhatás léphet fel az anyatejjel táplált csecsemőknél, amennyiben az anya Fludara-kezelést kapott, ezért a Fludara szoptató anyáknak ellenjavallt (lásd 4.3. pont).